در ادامه ی مرگ سلولی 1، در این مقاله به بررسی سایر مرگ های برنامه ریزی شده سلولی می پردازیم.
نکروپتوز: فرم تنظیم شده مرگ سلولی نکروز که توسط فسفوریلاسیون پروتئین واسطه RIPK3 کنترل میشود.
برای مدتی طولانی تصور می شد که آپوپتوز تنها شکل مرگ سلولی تنظیم شده باشد، در حالی که نکروز غیرقابل تنظیم در نظر گرفته می شد. با این حال، این ایده زمانی به چالش کشیده شد که مطالعه ای نشان داد که TNF-a میتواند هم آپوپتوز و هم نکروز را القا کند. این یافته نشان داد که نکروز ممکن است از طریق مسیرهای خاصی نیز تنظیم شود. متعاقبا، مطالعه ی دیگری RIPK1 را به عنوان یک جزء کلیدی در نکروز ناشی از Fas شناسایی کرد. کشف بعدی که یک مهارکننده کیناز RIPK1( نکروزاتین-1 (Nec-1)) بود، نشان میداد این مهارکننده به طور خاص نکروز ناشی از Fas را مسدود میکند و بنابراین بیشتر از این ایده حمایت کرد که نکروز تنظیم شده نیز میتواند رخ دهد. این نوع مرگ سلولی به صورت ترکیدن غشای سلولی ظاهر میشود و به دلیل ماهیت نکروزه و این واقعیت که دارای یک جزء مشترک (RIPK1: ReceptorInteracting Protein 1) با مسیر آپوپتوز به واسطه کاسپاز-8 است، “نکروپتوز” نامیده میشود. دومین سیگنالینگ کلیدی پروتئینی نکروپتوز، موتیف برهمکنش هموتایپیRIP (RHIM: RIP homotypic interaction motif) میباشد.
نکروپتوز میتواند در زمانی که آپوپتوز مهار شده است باعث التهاب در TME شود. اما خود را از آپوپتوز متمایز میکند، زیرا پیشرفت آن شامل فعالسازی کاسپازها نمیشود. از طرف دیگر ، توسط سیگنال های خارجی که باعث فعال شدن گیرنده تعامل پروتئین-1 (RIP1)، RIP3، و آبشار سیگنالینگ (MLKL: Mixed-Lineage Kinase Domain-Like) میشوند، کنترل میشود، بنابراین برخلاف نکروز متعلق به PCD میباشد.
MLKL Pseudokinase به دلیل توانایی آن در تشکیل منافذغشایی از طریق پلیمریزاسیون و وارد شدن به غشای پلاسمایی یکی از عوامل اصلی نکروپتوز محسوب میشود. نکته قابل توجه، نکروپتوز شامل نفوذپذیری غشای لیزوزوم و به دنبال آن آسیب میتوکندری است و در نهایت به مرگ نکروز مانند از نظر مورفولوژیکی و بیوشیمیایی ختم میشود.
پیروپتوز: مرگ سلولی نکروتیک به واسطه گاسدرمین
Pyroptosis از واژه یونانی “pyro” به معنای “مرگ آتشین” گرفته شده است. پیروپتوز برای اولین بار در ماکروفاژهای آلوده به سالمونلا تیفیموریوم توصیف شد که باعث مرگ نکروتیک و آزادسازی سایتوکین های التهابی، از جمله اینترلوکین (IL)-1b و IL-18، پس از فعال شدن کاسپاز-1 میشد. از آنجایی که کاسپازها فرآیندهای آپوپتوز را نیز هماهنگ میکنند، فنوتیپ پیروپتوز روی ماکروفاژها تا زمان کشف پروتئین های خانواده گاسدرمین مدت ها با آپوپتوز اشتباه گرفته میشد.
اما امروزه پیروپتوز ، مشابه نکروپتوز، به عنوان یک مرگ ایمنی زا شناخته میشود که مربوط به پاسخ ایمنی ذاتی (مانند تهاجم پاتوژن) است و برای تشکیل منافذ در غشای پلاسمایی به پروتئینهای خانواده گاسدرمین وابسته است.
پیروپتوز توسط PAMPs: pathogen-associated molecular patterns یا DAMPs: damage-associated molecular patterns القا میشود. این PAMPها و DAMPها توسط گیرنده های تشخیص الگو، (PRR: pattern recognition receptors) ، شناسایی میشوند و کمپلکس های پروتئینی به نام inflammasomes را ایجاد میکنند که قادر است کاسپاز 1 را فعال کند. در حال حاضر 7 عضو شناخته شده از PRRها شامل NLRP1، CARD8، NLRP3، NLRC4/NAIP، AIM2، Pyrin و NLRP6 وجود دارد که میتوانند اینفلامازوم را تشکیل دهند. علاوه بر اینفلامازوم های فعال شده با کاسپاز-1 بواسطه PRRها، کاسپاز-1/4/5 در انسان و کاسپاز-1/11 در موش نیز میتوانند مستقیماً به LPS داخل سلولی متصل شوند تا «noncanonical inflammasomes» را تشکیل دهند و فعال شوند. در این مورد، کاسپاز-1/4/5/11 هم به عنوان PRR و هم به عنوان پروتئین های افکتور عمل میکند.
در هر دو مسیر نهایتا کاسپازهای فعال شده 1/4/5/11، پروتئینی به نام گاسدرمین-D را برش میدهند و قطعات N-terminal آن را آزاد می کنند که نهایتا منجر به الیگومریزه شدن آن ها روی غشای سلولی میشوند که به تشکیل منافذ روی غشا می انجامد. این فرآیند اغلب اما نه همیشه با فعال شدن کاسپازهای التهابی تکمیل میشود، که منجر به ویژگیهای مورفولوژیکی نکروز مانند، از جمله تکه تکه شدن و فروپاشی هستهای میشود. نهایتا افزایش نفوذپذیری غشای سلولی، تورم، لیز و آزادشدن محتویات سلولی باعث پاسخ التهابی موضعی میشود.
فروپتوزیس: پراکسیداسیون دم اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه فسفولیپیدهای غشایی به واسطه آهن
اکسیژن برای زندگی سلول ها حیاتی است، اما مصرف آن به ناچار منجر به تولید ROS (reactive oxygen species) میشود که میتواند به پروتئین ها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک آسیب برساند. برای محافظت در برابر این آسیب، ارگانیسم ها دارای چندین سیستم آنتی اکسیدانی برای دفاع و ترمیم در محیط های غنی از اکسیژن هستند.
با اینحال، هنگامیکه این سیستمهای آنتی اکسیدانی در معرض خطر قرار میگیرند، ROS انباشته شده ممکن است منجر به مرگ سلولی شود. فروپتوز، یکی دیگر از PCDهای ایمونوژنیک میباشد که با تجمع بیش از حد ROS آغاز میشود و نهایتا در اثر پراکسیداسیون لیپیدی دم اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه (PUFA: polyunsaturated fatty acid) فسفولیپیدهای غشایی از مسیرهای وابسته به آهن به مرگ سلول می انجامد. اینکه چگونه پراکسیدهای لیپیدی یکپارچگی غشای پلاسمایی را به خطر میاندازند، هنوز کاملا مشخص نیست.
حساسیت به فروپتوز توسط آنزیم های متابولیکی که لیپیدهای غشایی قابل اکسیدشدن را سنتز میکنند (به عنوان مثال، [ASCL4: acyl-CoA synthetase long chain family member 4] و [LPCAT3: lysophosphatidylcholine acyltransferase 3]) و آنزیم های وابسته به آهن که لیپیدهای غشا را اکسید میکنند (مثلاً آراشیدونات لیپواکسیژنازها) شکل میگیرد.
گلوتاتیون پراکسیداز 4 (GPX4) تاکنون تنها آنزیم شناخته شده ای است که از پراکسیداسیون لیپیدی غشاء جلوگیری میکند. فروپتوز زمانی اتفاق میافتد که تعادل بین اکسیداسیون PUFAها و سمزدایی GPX4 مختل شود.
فروپتوز از نظر متابولیکی تنظیم میشود و با جذب آمینواسید و آهن، ذخیره سازی، استفاده، جریان و سنتز فسفولیپید همراه است.
پانوپتوز: مجموعه ای برای تسهیل انتقال سیگنال و تعامل بین انواع مختلف مرگ برنامه ریزی شده سلولی
اخیراً، مفهوم PANoptosis PCD تعریف شده و نشان داده است که قادر به ترکیب و تنظیم آپوپتوز، پیروپتوز، و نکروپتوز از طریق تشکیل PANoptosome به عنوان بخشی از دفاع ایمنی ذاتی میزبان میباشد.
PANoptosome میتواند توسط تعاملات مشترک AIM2، پیرین، و ZBP1 ایجادشود، که باعث تشکیل PANoptosome AIM2 میشود. به طورخاص، مجموعه پروتئینی PANoptosome شامل مولکول های سیگنال دهنده کلیدی انواع مختلف مرگ برنامه ریزی شده سلولی مانند کاسپاز-1، GSDMD، GSDME از پیروپتوز، کاسپاز 3/8 و FADD از آپوپتوز و RIPK3 و MLKL از نکروپتوز می باشد. بنابراین، مجموعه PANoptosome به عنوان یک داربست مولکولی برای تسهیل انتقال سیگنال و تعامل بین این آنها عمل میکند و از میزبان در برابر ویروس یا عفونت باکتریایی محافظت میکند.
اتوفاژی: هضم خود برای تامین انرژی (برای بقا) یا خودکشی سلولی
اتوفاژی یک مکانیسم زنده مانی است که توسط سلول های یوکاریوتی تحت شرایط استرس مواد مغذی رخ میدهد. مسیر اتوفاژیک با تشکیل اتوفاگوزوم، که شامل یک ساختار دو غشایی حاوی اجزای اتوفاژیک مانند پروتئینهای (Autophagy related genes) ATG و اندامکهای سلولی است، شروع میشود. سپس اتوفاگوزوم برای تجزیه با لیزوزوم ترکیب می شود و منبع انرژی اضافی را فراهم میکند.
این مسیر میتواند به بازیافت موادمغذی و اندامک های سلولی برای جلوگیری از مرگ زودرس سلولی ناشی از استرس تغذیه ای کمک کند.
اگرچه اتوفاژی به طور معمول به عنوان یک استراتژی حامی بقا توسط سلول ها در نظر گرفته میشود، اما همچنین به عنوان مکانیسم “خودکشی” که توسط سلول ها، از جمله سلول های بدخیم، به شکل (self-digestion) انجام میشود نیز مطرح میشود.